 |
| หน้าหลัก | ข้อมูลสมาคม | บทความ | บทร้อยกรอง | ข่าวสารประชาสัมพันธ์ | กิจกรรม | กระทู้ | หนังสือ | ร้อยกรองออนไลน์ |
 | |||||
สารยับยั้ง Mpro รุ่นต่อไป: สัญญาว่าจะเป็นยาตัวใหม่สำหรับต่อต้าน Omicron และสายพันธุ์ SARS-CoV-2 อื่น ๆ
การระบาดของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) บาค าร่าออ นไล ซึ่งเกิดจากกลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง 2 (SARS-CoV-2) ที่ติดต่อได้สูง คร่าชีวิตผู้คนไปแล้วกว่า 6.8 ล้านคนทั่วโลก การศึกษาในวารสาร Nature Signal Transduction และ Targeted Therapy เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านไวรัสที่เป็นไปได้ของสารยับยั้ง M pro (SY110) ตัวใหม่ต่อ SARS-CoV-2 Omicron และสายพันธุ์ย่อยของมัน นอกจากนี้ยังพบว่ามีผลต่อไวรัสโคโรนา ในมนุษย์อื่น ๆ เช่น ไวรัสโคโรนากลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง 1 (SARS-CoV-1) และไวรัสโคโรนากลุ่มอาการทางเดินหายใจตะวันออกกลาง (MERS-CoV) การศึกษา: ตัวยับยั้ง Mpro รุ่นใหม่ที่มีฤทธิ์ต่อต้าน SARS-CoV-2 Omicron สายพันธุ์ต่างๆ เครดิตรูปภาพ: Jezper / Shutterstockการศึกษา: สารยับยั้ง Mpro รุ่นใหม่ที่มีฤทธิ์ต่อต้าน SARS-CoV-2 Omicron สายพันธุ์ต่างๆ เครดิตรูปภาพ: Jezper / Shutterstock พื้นหลัง แม้ว่าวัคซีน COVID-19 หลายตัวจะมีจำหน่ายในเชิงพาณิชย์ แต่ประสิทธิภาพของวัคซีนก็ลดลงเนื่องจากสายพันธุ์ใหม่ ๆ ของ COVID-19 เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง เช่น Alpha, Beta, Delta และ Omicron ล่าสุด สายพันธุ์ SARS-CoV-2 หลายสายพันธุ์สามารถหลบหนีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากการฉีดวัคซีนหรือการติดเชื้อตามธรรมชาติ จากประสบการณ์ในอดีต มีความเสี่ยงสูงต่อการมีอยู่ในระยะยาวของ SARS-CoV-2 ดังนั้น นอกจากวัคซีนป้องกันโควิด-19 ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นแล้ว ยังมีความจำเป็นเร่งด่วนที่จะต้องใช้ยาต้านไวรัสเพิ่มเติมสำหรับสายพันธุ์ SARS-CoV-2 ในปัจจุบันและอนาคต SARS-CoV-2 อยู่ในตระกูล Coronaviridae ของสกุล β-coronavirus ไวรัสนี้เข้ารหัส 14 open reading frames (ORFs) ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนโครงสร้าง 4 ชนิด โปรตีนเสริม 9 ชนิด และโพลีโปรตีนสายยาว 2 ชนิด ได้แก่ pp1a และ pp1ab โพลีโปรตีนแยกออกเป็นโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้าง (NSP) 16 ชนิดโดยใช้ซิสเทอีนโปรตีเอส 2 ชนิด ได้แก่ โปรตีเอสหลัก (M pro ) และโปรตีเอสคล้ายปาเปน (PL pro ) M proหรือ 3CL proเป็นยีนที่อนุรักษ์ไว้ของไวรัสและสายพันธุ์ของมัน นอกจากนี้ โปรตีเอสนี้ยังมีอยู่ในไวรัสโคโรนาที่ทำให้เกิดโรคอื่นๆ เช่น โรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรง โคโรนาไวรัส-1 (SARS-CoV-1) และไวรัสโคโรนากลุ่มอาการทางเดินหายใจตะวันออกกลาง (MERS-CoV) M proเชื่อมโยงกับการผลิต NSP สิบสามรายการโดยการแยก pp1a และ pp1ab ในทางกลไก M proระบุและตัดแยกลำดับกรดอะมิโนด้วยความจำเพาะ โดยเฉพาะอย่างยิ่งตำแหน่งแยกที่ลำดับ Leu-Gln ที่สำคัญไม่มีโปรตีเอสของมนุษย์ที่มีความจำเพาะเหมือนกัน เมื่อพิจารณาถึงคุณสมบัติทั้งหมดของ M proแล้ว มันสามารถเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการพัฒนายาต้านไวรัส โมเลกุลขนาดเล็กหลายชนิด เช่น Remdesivir, Molnupiravir และ Paxlovid ได้รับการอนุมัติให้เป็นสารต้านไวรัส Nirmatrelvir, Ensitrelvir และ Simnotrelvir เป็นตัวยับยั้ง SARS-CoV-2 M pro อย่างไรก็ตาม ยาต้านไวรัสเหล่านี้มีปัญหาที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษ ประสิทธิภาพต่ำ และคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ที่ไม่สมบูรณ์ เช่น การดูดซึมทางปากที่ไม่ดี การดูดซึมทางปากที่ไม่ดี และความเสถียรในระดับปานกลางในไมโครโซมตับของมนุษย์ (HLM) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SARS-CoV-2 สายพันธุ์ที่มี Q192S/T/V, E166N/V, G143S, H172F/Q/Y, Q189E, M165T หรือ A173V ได้แสดงความต้านทานต่อการรักษาด้วย Nirmatrelvir ดังนั้น การพัฒนายาต้านไวรัสรุ่นต่อไปที่มีผลกับสายพันธุ์ SARS-CoV-2 จึงมีความจำเป็นเร่งด่วน การศึกษาและข้อค้นพบ เบื้องต้น นักวิทยาศาสตร์คัดกรองสารประกอบประมาณ 30,000 ชนิดจากคลังสารเคมีภายในองค์กร เพื่อให้ได้สารประกอบออกฤทธิ์เริ่มต้นใหม่เพื่อพัฒนายาที่มีเป้าหมายเป็นM pro พวกเขาใช้การทดสอบการถ่ายโอนพลังงานเรโซแนนซ์ฟลูออเรสเซนซ์ (FRET) เพื่อจุดประสงค์นี้ พบสารประกอบสี่ชนิดที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ของ M proโดยมีค่าความเข้มข้นในการยับยั้ง 50% (IC 50 ) น้อยกว่า 50 μM ในบรรดาสิ่งเหล่านี้ Hit-1 ได้รับการพิจารณาว่ามีศักยภาพมากที่สุด โดยมีค่า IC 50ที่ 1.30 μM การวิเคราะห์ความแตกต่างของการสแกนฟลูออริเมทรี (DSF) ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบกิจกรรมของ Hit-1 การทดสอบนี้ให้ค่าการเปลี่ยนแปลงความร้อนที่ 8.45°C ซึ่งแสดงถึงการเชื่อมโดยตรงระหว่าง Hit-1 และM pro การค้นพบสารประกอบที่โจมตี SARS-CoV-2 Mpro โครงสร้างทางเคมีของ Hit-1 มอยอิตี P1′, P1 และ P2 ของ Hit-1 ถูกระบุ หัวรบคาร์บอนมีเครื่องหมายดอกจันสีดำ b เส้นกราฟปริมาณกิจกรรมของ Hit-1 เทียบกับ SARS-CoV-2 Mpro ในการทดสอบ FRET ข้อมูลที่แสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) จากการทดลองอิสระสามครั้ง c การวิเคราะห์ความแตกต่างของฟลูออริเมทรีของการสแกนของผลกระทบของ Hit-1 ต่อความเสถียรของ SARS-CoV-2 Mpro การได้รับสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำถูกตรวจสอบโดยการเพิ่มขึ้นของหน่วยเรืองแสงสัมพัทธ์ (RFU) เส้นโค้งแสดงถึงค่าเฉลี่ยของการทดลองสามครั้ง d Hit-1 (สีส้ม) อยู่ที่ช่องใส่วัสดุพิมพ์ของ Mpro (สีฟ้า) His41 ของ Mpro เป็นสีน้ำเงิน Cys145 เป็นสีเหลือง พ็อคเก็ต (S1′, S1, S2 และ S4) ของ Mpro และ moieties (P1′, P1 และ P2) ของ Hit-1 มีป้ายกำกับกำกับไว้ e ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Hit-1 และ Mpro แผนที่ความหนาแน่น Fo – Fc แสดงขึ้นสำหรับ Hit-1 (ตาข่ายสีเทา, σ = 2.5) และ Cys145 พันธะโควาเลนต์แสดงด้วยลูกศรสีดำ และแสดงพันธะไฮโดรเจนด้วยเส้นประสีแดง f ภูมิภาคของ Hit-1 สำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพโครงสร้าง รูปภาพใน d, e ได้รับการประมวลผลโดยใช้ PyMOL (https://pymol.org)การค้นพบสารประกอบที่โจมตี SARS-CoV-2 M pro โครงสร้าง ทางเคมีของ Hit-1 มอยอิตี P1′, P1 และ P2 ของ Hit-1 ถูกระบุ หัวรบคาร์บอนมีเครื่องหมายดอกจันสีดำ b เส้นโค้งปริมาณกิจกรรมของ Hit-1 เทียบกับ SARS-CoV-2 M pro ในการทดสอบ FRET ข้อมูลที่แสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (SD) จากการทดลองอิสระสามครั้ง c การวิเคราะห์ความแตกต่างของฟลูออริเมทรีของการสแกนของผลกระทบของ Hit-1 ต่อความ เสถียร ของ SARS-CoV-2 M การได้รับสารตกค้างที่ไม่ชอบน้ำถูกตรวจสอบโดยการเพิ่มขึ้นของหน่วยเรืองแสงสัมพัทธ์ (RFU) เส้นโค้งแสดงถึงค่าเฉลี่ยของการทดลองสามครั้ง d Hit-1 (สีส้ม) ตั้งอยู่ที่กระเป๋าเข้าเล่มวัสดุพิมพ์ของ Mโปร (สีฟ้า) His41 ของ M pro เป็นสีน้ำเงิน Cys145 เป็นสีเหลือง พ็อคเก็ต (S1′, S1, S2 และ S4) ของ M pro และ moieties (P1 blockquote{ border:1px solid #d3d3d3; padding: 5px; }
| |||||
